Ledare

PRO-Active-studien visar vinster vid behandling av insulinresistens hos patienter med typ 2 diabetes och tidigare hjärtkärlsjukdom
En viktig nyhet inom diabetesområdet kom vid EASD-mötet i Athen den 12 september 2005 då en forskargrupp, ledd av professor John Dormandy från London, presenterades resultat av Pro-Active- studien (The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events). Denna studies syfte var att testa om en behandling riktad mot insulinresistens och sammanhörande metabola rubbningar hos typ 2 diabetiker med tidigare känd hjärtkärlsjukdom kunde leda till kliniska vinster. Man valde att använda PPAR-agonisten pioglitazon (Actos®) som funnits godkänd för bruk inom EU sedan 1999. Detta var en synnerligen viktig frågeställning i ljuset av den höga risken för hjärtkärlsjukdom hos patienter med typ 2 diabetes, där man vet att hyperglykemi, dyslipidemi, blodtrycksstegring och trombo-embolisk benägenhet samvarierar för ökad kardiovaskulär risk och tidig mortalitet. Många av patienterna var rekryterade i primärvård, och den svenske koordinatorn var professor Ulf Smith, Sahlgrenska, SU, Göteborg. Sammanlagt 161 svenska patienter deltog i PRO-Active, i jämförelse med 1022 patienter från Ungern, det europeiska land där flest rekryterades.

Studiens design
PRO-Active baserades på en randomisering av pioglitazon (upp till 45 mg/dag; n= 2605) eller placebo (n= 2633) hos sammanlagt 5238 patienter (35-75 år, 2/3 män, medelålder 62 år) med typ 2 diabetes (medelduration 8 år) och tidigare känd hjärtkärlsjukdom (varav 47% tidigare hjärtinfarkt, 19% tidigare stroke), följda under i medeltal 2.5 år (1). Man ville testa om en behandling av insulinresistens kunde minska risken för att få en ny kardiovaskulär händelse med en statistisk styrka på 91% att påvisa en 20% minskning av dessa händelser. Man hade en s.k. "intention-to-treat" analys för att följa alla individer till studiens slut (1). Tidigare studier har talat för att pioglitazon kan ha gynnsam inverkan på flera riskfaktorer hos patienter med insulinresistens och typ 2 diabetes, med sannolikt en något mera uttalad effekt på lipiderna och deras sammansättning än andra glitazoner (2,3).
Primär utfallsvariabel inkluderade följande delkomponenter: totalmortalitet, icke-fatal hjärtinfarkt (> 6 månader sedan), stroke (> 6 månader sedan), PCI/CABG (> 6 månader sedan), akuta koronarsyndrom (> 3 månader sedan), kliniska tecken på koronarischemi (arbetstest, scintigrafi), samt benamputation.
Som sekundära utfallsvariabler fanns fr.a. de tre följande kategorierna:

• den viktigaste var de tre första delkomponenterna i den primära effektvariablen enligt ovan
• kardiovaskulär mortalitet
• individuella komponenter av den primära utfallsvariabeln

Man redovisade att tidigare behandling inkluderade 61% på metformin, 62% på SU och 32% på insulin, ensamt eller i kombinationer. De hade även 63% ACE-hämmare vid baslinjen, lipidsänkande behandling 51%, och ASA 72%. Hela 95% hade tidigare kardiovaskulär medicinering av något slag. Vid baslinjen var vidare HbA1c 7.8% i medeltal. Grupperna var således väl matchade från studiestart.

Resultat i PRO-Active
Dessa presenterades on-line från EASD den 12 september (4). Man fick under observationstiden sammanlagt ihop 175 242 patientår, och endast 2 patienter blev "lost to follow-up". De flesta randomiserade patienter tog ordinerat 45 mg pioglitazone (95% compliance).
Primär utfallsvariabel: 514 (21%) händelser i pioglitazonearmen, mot 572 (23.5%) i placeboarmen; hazard ratio 0.90 (95%KI 0.80-1.02; p= 0.095).
Sekundär utfallsvariabel (död, icke-fatal infarkt, stroke): 301 (12.3%) händelser i pioglitazonarmen, 358 (14.4%) händelser i placeboarmen, hazard ratio 0.84 (95%KI 0.72-0.98; p= 0.027).
Total mortalitet: 110 i pioglitazonearmen mot 122 i placeboarmen enligt primäranalysen.
Som ett delfynd i subgrupper så föreföll patienter med "Metabola syndromet" att ha god nytta av pioglitazonbehandling, men ej patienter som stod på statinbehandling (vilket många av dessa riskpatienter bör stå på). Man såg även en signifikant sänkning av blodtrycket i piogltazon-armen på -3.0/-2.0 mmHg versus 0/-1 mmHg i placeboarmen (p=0.03), detta trots att fler individer i placeboarmen fick ny antihypertensiv terapi (2.5%) mot 1.4% i pioglitazonarmen, således en dokumenterad blodtryckssänkande effekt. Skillnaden blev signifikant vad det gäller systoliskt blodtryck.
Säkerhetsmässigt utföll pioglitazonbehandling med 2.3% färre allvarliga händelser under behandling jämfört med placebo. Detta talar för en betryggande säkerhet, trots någon procents ökning av sjukhusvårdade fall av hjärtsvikt i pioglitazongruppen (5.7% mot 4.1%). Man såg ingen ökad cancer-risk med pioglitazonbehandling allmänt sett. I den efterföljande debatten uppehöll sig några talare vid den ökade risken för hjärtsvikt och perifera ödem, liksom viktuppgång på 4.0 kg differens mot placebogruppen. Kanske kan vidare subanalyser av patienterna ge svar på frågan om risken för hjärtsvikt/ödem var särskilt påtaglig hos någon undergrupp. Hur var det med patienterna som stod på insulin? Dessa problemställningar belystes av professor Hannele Yki-Järvinen, Helsingfors, på ett utförligt sett och med vetenskaplig skärpa. Hon har tidigare skrivit en översikt i ämnet (5), och var särskilt inbjuden av EASD för att diskutera PRO-Active-studien. Ett annat designproblem var om man verkligen borde inkludera vaskulariseringsingrepp och amputationer i den primära effektvariabeln, kanske hade det varit klokare att låta dessa blir sekundära utfallsvariabler liksom i ett flertal andra studier, men det är lätt at vara efterklok på denna punkt.
Som metabola sidofynd i studien noterades en signifikant sänkning av HbA1c i pioglitazonarmen med HbA1c 0.5% (p<0.001) samt att färre patienter (50% lägre) behövde tillägg med insulin i denna arm för att bibehålla glukosmetabol kontroll. Vidare noterades en gynnsam effekt på blodfetterna med stegring av HDL-kolesterol och en sänkning av triglycerider (p<0.001).

Sammanfattande bedömning av studien
Sammanfattningsvis kan anges att pioglitazonbehandling minskade icke-signifikant primär utfallsvariabel med 10% samt signifikant den viktigaste sekundärvariabeln totaldöd, stroke, hjärtinfarkt med 16% relativ riskreduktion i PRO-Active -studien, även om de absoluta vinsterna blev lägre. Detta talar för att det kan vara angeläget att behandla insulinresistens hos högriskindivider med typ 2 diabetes och tidigare manifestation av aterosklerotisk hjärtkärlsjukdom, varav många har ett stort antal andra läkemedel som basbehandling. Vidare analyser får ge svar på frågor om risk för hjärtsvikt och ödemtendens. Anmärkningsvärt är att blodtryck kan sjunka och dyslipidemi förbättras trots viktuppgång. Utvecklingen går nu snabbt för glitazonerna, sett på några års sikt (6), och redan är en ny generation av PPAR-agonister med dubbla (alfa/gamma) eller tredubbla (alfa/gamma/delta) receptoreffekter under utprovande.
Så här uttalade sig studiens ledare efter presentationen i Athen, professor John Dormandy, St. George's Hospital, London: "This study is the first to prospectively show that a specific oral glucose-lowering medication can significantly improve cardiovascular outcomes by helping to delay or reduce heart attacks, strokes and death in high-risk patients".
Typ 2 diabetes är en aggressiv hjärt-kärlsjukdom. Studier på perorala antidiabetika med positiva effekter på kardiovaskulär sjukdom är intressanta. Vi har tidigare sådana resultat på metformin (UKPDS-studien), akarbose (STOP-NIDDM-studien) - och nu har vi också fått den första studien på en glitazon. Vi får hoppas att ytterligare data kan komma från pågående studier med rosiglitazon (Avandia®), fr.a. DREAM (7) och RECORD (8) för att öka kunskaperna om glitazonernas kardiovaskulära och diabetespreventiva skyddseffekter. Denna utveckling är välkommen och behövs även om inte varje steg blir ett "sjumilakliv". Redan har International Diabetes Federation (IDF) IDF anammat studieresultaten till att ge en mer positiv bild av glitazoner som del av peroral diabetesbehandling (www.idf.org), än vad som tidigare angivits från svenska Läkemedelsverket (www.mpa.se).

Peter M Nilsson, docent,
universitetslektor, MAS, Malmö

Stig Attvall, docent,
överläkare, Diabetescentrum
Sahlgrenska, Göteborg

Referenser
1. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A; PROactive Study Group. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004;27:1647-53.
2. Chiquette E, Ramirez G, Defronzo R. A meta-analysis comparing the effect of thiazolidinediones on cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2004;164:2097-104.
3. Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA, Buse JB, Zagar AJ, Pinaire JA, et al. ; GLAI Study Investigators. A comparison of lipid and glycemic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia. Diabetes Care 2005;28:1547-54.
4. http://www.proactive-results.com/
5. Yki-Järvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.
6. Nilsson P, Eriksson K, Groop L. Nya läkemedel mot insulinresistens. Läkartidningen 1998;95:2832-4.
7. Gerstein HC, Yusuf S, Holman R, Bosch J, Pogue J; The DREAM Trial Investigators. Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial. Diabetologia 2004;47:1519-27.
8. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Dargie H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005 Jul 16; [Epub ahead of print].

peter.nilsson@medforsk.mas.lu.se

stig.attvall@medicine.gu.se