Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi Aktuell Info för medlemmar

DIABETESNEFROPATI .

Staffan Björck, docent, njurmedicin, Sahlgrenska Sjukhuset
Göran Blohmé, docent, diabetescentrum, Sahlgrenska Sjukhuset

Korrespondens:
Staffan Björck, Njurmottagningen
Sahlgrenska Sjukhuset
413 45 Göteborg.
FAX 031-41 23 32.
E-mail staffan.bjorck@ss.gu.se

Diabetisk njursjukdom är idag den viktigaste orsaken till uremi och ökad mortalitet vid diabetes. Tidigt omhändertagande kan förändra prognosen.

Betydande framsteg har gjorts vid behandling av diabetesnefropati. Det har blivit möjligt att i många fall förhindra uremiutvecklingen och mortaliteten har påtagligt minskat. Förloppet mot dialyskrävande njursvikt sker nu avsevärt långsammare än för bara 10 år sedan. Trots detta minskar paradoxalt nog inte nyupptaget av diabetiker i dialys och i många länder ses istället en markant ökning. Diabetesnefropati har blivit den vanligaste orsaken till såväl dialys som njurtransplantation. Denna alarmerande situation har lett till att generella strategier föreslagits som fokuserar på screening av njursjukdomens tidiga stadier samt tidig förebyggande behandling.

INLEDNING
Diabetes är förenat med betydande överdödlighet (1). Denna överdödlighet är huvudsakligen förknippad med utvecklingen av diabetesnefropati (2). Förutom den morbiditet och det resursbehov som är förenat med själva njursjukdomen är tillståndet förenat med en kraftigt ökad kardiovaskulär mortalitet. Redan det initiala stadiet - mikroalbuminuri - predikterar mortalitet (3). Effektiv behandling riktad mot njursjukdomen har visat sig kunna minska denna mortalitet väsentligt (4).

Det anges allmänt att risken för en diabetiker att utveckla njursjukdom under livstiden är ca 30-40% men att risken varierar med etnisk tillhörighet. I en svensk tvärsnittsundersökning hade 39 % av diabetiker tecken på njursjukdom varav 24% hade mikroalbuminuri och 15% manifest nefropati (5).

Trots betydande framsteg i behandlingen av diabetesnefropati minskar emellertid inte antalet diabetiker i dialys och diabetesnefropati är idag den vanligaste orsaken till dialyskrävande uremi (6). Generellt sett ökar istället behovet av dialysresurser och diabetisk njursjukdom ökar mer än övriga sjukdomar som orsak till dialyskrävande uremi. I USA har andelen patienter med diabetesnefropati, under 10 års tid, ökat från 30 till 40% av nyupptaget i dialys (7). Samma ökning finns rapporterat från Tyskland där man lokalt finner upp till 44% diabetesnefropati i dialyspopulationen (8). Skälet till det är en ökning av typ 2 diabetes, delvis beroende på en äldre befolkning. Sannolikt spelar också en ökad tillgänglighet av dialysresurser roll samt att dialysbehandlingen förbättrats så att den kan tolereras av allt äldre och sjukare patienter. Det skulle också kunna vara så att med bättre generellt omhändertagande, fler patienter överlever fram till dialysstart.

I Sverige ser vi för närvarande inte samma totala ökning av dialysbehovet som i många andra länder (6). Efter en tidigare kraftig ökning har nyupptaget i aktiv uremivård totalt sett varit oförändrat under perioden 1993-1996 och andelen diabetiker har också varit relativt konstant (ca 23%). I ett längre perspektiv har vi dock konstaterat en påtaglig demografisk förändring. Under 17 års tid har incidensen av yngre patienter med diabetes som tagits i dialys i Göteborg varit relativt konstant. Antalet äldre diabetiker som tagits i dialys har däremot ökat påtagligt med en ökningstakt av 20% per år från en mycket låg nivå (9). Det skulle därför kunna vara så att vi kan förvänta oss en ökning av behovet av dialysresurser för äldre diabetiker. För närvarande torde dialys och transplantationskostnader för diabetiker uppgå till ca 200 milj kr per år i Sverige. En sådan siffra innebär dock en kraftig underskattning av kostnaderna förknippade med diabetisk njursjukdom. Den totala vårdkostnaden för diabetessjukdomen, rensat för multipla diagnoser, var i Sverige 5,6 miljarder kronor 1994 (34). En betydande del av denna summa torde utgöras av kostnader för uremivård och vård av komplikationer associerade med diabetisk njursjukdom.

DIAGNOS OCH FÖRLOPP
Diagnosen är klinisk och består av uppkomst av proteinuri hos patienter med diabetes. Kliniskt eller laboratoriemässigt får inte finnas misstanke om annan förklaring, såsom hematuri, anemi eller urinvägsinfektion. Frånvaro av samtidig retinopati kan tyda på annan njursjukdom och särskilt vid typ 2 diabetes är chansen till annan njursjukdom ej försumbar. Utredning mot renovaskulär sjukdom eller med njurbiopsi görs bara om förloppet är atypiskt med till exempel snabbt förlopp och vid typ 1 diabetes om debuten sker kort efter diabetessjukdomens start. Ultraljud av njurar och urinvägar utförs ofta på grund av sin enkelhet för att utesluta avflödeshinder, olikstora eller små njurar tydande på annan sjukdom samt för att bedöma grad av residualurin. Vid särskilda skäl, t.ex. hematuri kan urografi eller datortomografi göras men särskilda försiktighetsmått fordras vid förhöjt kreatinin på grund av risk för kontrastmedelsutlöst njursvikt.

Diabetisk njursjukdom brukar indelas i fem stadier.
1 Initialt stadium med funktionella förändringar, som ökad glomerulär filtration, och njurhypertrofi.
2 En tyst fas med normal albuminutsöndring i urinen men med mikroskopiska förändringar.
3 Incipient diabetesnefropati, karakteriserad av mikroalbuminuri men med normal njurfunktion.
4 Manifest diabetesnefropati. Till en början är njurfunktionen normal men sedan sjunker den glomerulära filtrationshastigheten (GFR).
5 Slutstadienjursvikt med annalkande eller manifest dialysbehov.

En grupp som inte låter sig klassificeras enligt detta äldre schema börjar bli allt mer märkbar i kliniken. Det är patienter som tidigare har uppfyllt kriterierna för manifest nefropati men som genom effektiv behandling minskat sin albuminuri till mikroalbuminuri och till och med normoalbuminuri och där njurfunktionen stabiliserats påtagligt (se nedan).

Incipient nefropati definieras som en ökning av albuminutsöndringen i urinen till över det normala men under nivåer som diagnosticerats med tidigare enkla teststickor. Tillståndet är med hög sannolikhet förenat med senare manifest nefropati och sjunkande njurfunktion. Gränsen sätts för närvarande till 20-200 mikrog/minut. Mätningen görs bäst med samling av natturin för att undvika effekt av fysisk aktivitet. Används enbart stickprov på morgonurin som en semikvantitativ metod är intervallet för mikroalbuminuri 30-300 mikrog/minut. Två förhöjda prover av tre krävs för diagnos samt att annan förklaring inte föreligger (t.ex. urinvägsinfektion). Positivt test skall verifieras med en kvantitativ metod. Även albumin/kreatininkvoten kan användas på stickprov av morgonurin för att korrigera för varierande grad av spädning av urinen (2,5-25 mg/mmol) (10).

Manifest nefropati föreligger om albuminutsöndringen i natturin upprepat överstiger 200 µg/minut, eller i morgonurin 300 µg/min. Njurfunktionen är initialt normal men kan sedan sjunka successivt till dialysbehov. Nästan alltid föreligger hypertoni. Om ingen behandling ges uppstår dialyskrävande uremi hos ca hälften av patienterna inom 10 år.

ETIOLOGI
Uppkomsten av diabetisk njursjukdom är en multifaktoriell process som är ofullständigt känd. Teorierna kan delas upp i tre huvudlinjer: metaboliska, hemodynamiska och genetiska faktorer. Sannolikt har alla betydelse i komplex samverkan. Den metaboliska teorin innebär att kemiska och metabola förändringar sker sekundära till den hyperglykemiska miljön. Där kan nämnas att förhöjt glukos i sig leder till en ökad glomerulär matrixproduktion och minskad produktion av heparansulfat proteoglykan vilket är en viktig basalmembrankomponent. Processen kan tänkas accelereras av tillväxtfaktorer, främst transforming growth factor-ß. Hyperglykemi leder även till icke-enzymatisk glykering, inte bara av hemoglobin utan av andra proteiner, vilket ändrar deras funktion. Först bildas reversibla produkter men senare irreversibla komplex - AGE - advanced glycation end products. En ökad intracellulär produktion av sorbitol har också angetts som tänkbar mekanism.

Den hemodynamiska hypotesen innebär att en tidig förhöjning av den glomerulära filtrationen leder till sena skador. Enbart det faktum att en patientgrupp som generellt har förhöjd GFR utvecklar njurskada i stor omfattning pekar på ett sådant samband. Man har i longitudinella undersökningar funnit stöd för denna teori (11). Sannolikt finns också en genetisk komponent eftersom det finns en familjär anhopning av fall. Man har också funnit att hypertoni hos föräldrar kan predisponera för njurskada hos diabetiska barn (12).

BEHANDLING AV DIABETESNEFROPATI:
Vid manifest nefropati syftar behandlingen till att minimera de riskfaktorer som leder till förlust av njurfunktion. Detta sker genom:
1 förbättrad metabol kontroll
2 blodtrycksbehandling
3 proteinreducerad kost
4 behandling av hyperlipidemi
5 rökslut

Metabol kontroll:
Noggrann behandling av hyperglykemi har visat sig kunna förhindra eller i varje fall uppskjuta nefropatidebuten. I en undersökning från Linköping såg man en markant skillnad i nefropatiincidens mellan olika tidsperioder mellan vilka insulinregimen förändrats (13). I "The diabetes control and complications trial" inkluderande 1441 typ 1 diabetiker ledde intensiv diabetesbehandling till reduktion av risken för progress av retinopati och nefropati (14). Riskreduktionen för utveckling av mikroalbuminuri var 39% och manifest nefropati 54%. Trots stora ansträngningar i behandlingsgruppen utvecklade dock mer än 15 % ändå mikroalbuminuri under 9 års observation.

Vid etablerad nefropati har inställningen varit kluven. Relevanta interventionsstudier har saknats vilket ibland har lett till en passiv inställning. Aktuella studier visar dock att metabol kontroll är en prediktor för prognos även i denna fas. I en retrospektiv analys av 158 typ 1 diabetiker med nefropati fann vi att glukoskontroll mätt som HbA1c var en stark markör för njurfunktionsförlust (15). En förhöjning av HbA1c under lång tid med 1% enhet var förenat med 1,7 gånger större risk att sjunka i njurfunktion under en given tidsrymd. I samma analys ledde ett 5 mm Hg högre medelartärtryck till en fördubblad risk för försämring. Ett HbA1c under 7,5 till 8,0% har angetts som lämpligt mål (10). Intensifierad behandling vid typ 1 diabetes innebär fler-dos insulinprogramm och vid typ 2 diabetes innebär det ofta övergång från tabletter till insulin. Det måste observeras att metformin (Glucophage) är kontraindicerat vid nedsatt njurfunktion och skall sättas ut om kreatinin är förhöjt. Försiktighet tillråds även med sulfonylureider p.g.a. ackumulation vid nedsatt njurfunktion.

Blodtryckskontroll:
Effektiv blodtrycksbehandling är sannolikt den viktigaste förklaringen till den drastiska förändringen av prognosen vid manifest nefropati hos typ 1 diabetiker. Förutom en markant minskning av mortalitet ses en fördröjd utveckling av dialyskrävande njursvikt (figur 2). Denna förändring har kommit efter intervention med traditionella medel såsom betablockerare, diuretika och ibland kärlvidgare samt på senare tid också ACE-hämmare (16,17).

Övervätskning är ett centralt fenomen vid hypertoni vid diabetesnefropati. I allmänhet är loop-diuretika nödvändiga för att uppnå tillfredsställande blodtryckskontroll och för att behandla ödemtendensen. Betablockerare har också visat sig effektiva och säkra och samtidig hjärtsjukdom ökar indikationen. Nyare medel som ACE-hämmare har studerats intensivt. Bakgrunden är att ACE-hämmare påverkar njurarna på sådant sätt att den störda renala hemodynamiken skulle kunna normaliseras. Undersökningarna av ACE-hämmare kontra andra preparat är emellertid ofta små och resultaten ibland motstridiga. ACE-hämmare har visat sig kunna reducera proteinuri och bromsa njurfunktionsförlust bättre än annan behandling (18) alternativt så har ingen skillnad kunnat detekteras. I den hittills största undersökningen förelåg en signifikant skillnad till captoprils fördel mot en konventionellt behandlad grupp. Såväl försämringstakt som risk för död, dialys som transplantation förbättrades men det förelåg en liten skillnad i blodtrycks effekt där captoprilgruppen hade marginellt lägre tryck. Meta-analyser talar idag för att ACE-hämmare har en antiproteinurisk och njurskyddande effekt utöver den som kan förklaras av sänkt blodtryck (19,20). Sålunda, ACE-hämmarna är den mest dokumenterade preparatgruppen vid diabetesnefropati och dess njurskyddande effekt överträffas ej av andra medel. Försiktighet måste dock tillrådas vid manifest nefropati med påtagligt sänkt njurfunktion. Patienterna måste kontrolleras tidigt efter insättning på grund av risk för kreatininstegring och hyperkalemi. Risken för detta ökar i takt med sjunkande njurfunktion och för kraftig diuretikabehandling. Samtidigt behövs dock diuretikabehandling nästan alltid, ofta i höga doser för att behandla ödem och hypertoni och balansgången kan vara svår vid avancerad njursjukdom.

Kalciumantagonisternas plats i terapiarsenalen är mera oklar. De är effektiva blodtryckssänkande medel men uppgifterna om deras långtidseffekter på njurfunktion divergerar. Sannolikt finns det skillnad mellan olika kalciumantagonister. Nifedipin har sämre förmåga att minska proteinuri än t.ex. diltiazem (20, 21). En varningssignal är att två aktuella publikationer antyder en väsentligt högre incidens av hjärtinfarkt hos patienter med diabetes som behandlats med kalciumantagonister jämfört med ACE hämmare (22, 23)

Blodtrycksbehandling kan ibland vara svår, särskilt vid reducerad njurfunktion på grund av intolerans för givna medel och på grund av ortostatism till följd av autonom neuropati.

ACE-hämmare har även getts i syfte att bevara njurfunktion vid normotension, dvs indikationen har varit proteinuri eller mikroalbuminuri vid diabetes. Sådan behandling är mer kontroversiell då det gäller långvarig behandling av normotensiva och asymtomatiska patienter. Ravid och medarbetare fann i en dubbel blind randomiserad studie att enalapril kunde stabilisera njurfunktionen och mikroalbuminurin hos typ 2 diabetiker (Figur 3) (24). I behandlingsgruppen utvecklade 12% nefropati efter 5 år jämfört med 42% i kontrollgruppen. En senare 7 årsuppföljning bekräftade resultaten. Liknande resultat finns även visat vid typ 1 diabetes (25). I socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetes finns nu också stöd för en sådan aktiv linje då det anges att "Blodtryckssänkande behandling skall övervägas vid mikroalbuminuri och tillfredsställande glukosmetabolisk kontroll trots normalt blodtryck" (26).

Proteinreducerad kost:
Det finns några mindre studier som visar att proteinreducerad kost kan förlångsamma förlust av njurfunktion vid manifest nefropati och minska proteinuri vid incipient nefropati (27). Behandlingens plats har dock ännu inte utkristalliserats. Behandlingen kan vara svår att genomföra och vara ett avsevärt ingrepp i patientens livsföring. Utan övervakning av dietist finns risk för malnutrition. Oftast används numera endast en reduktion av proteinintaget till 0,6g/kg/dygn. Proteinreducerad kost har idag sin viktigaste plats vid låg njurfunktion när uremiska symtom finns eller kan förväntas inom kort tid.

Lipider:
Det finns väl dokumenterat djurexperimentellt att hyperlipidemi accelererar njursjukdom och att intervention är gynnsam. Förutom ökad risk för atherosclerosutveckling hos människa kan hyperlipidemi vara associerat med en snabbare förlust av njurfunktion vid diabetesnefropati (28). Det är ännu oklart om intervention med moderna medel kan förbättra prognosen beträffande njurfunktion och tillgängliga korttidsstudier är motstridiga men förlångsammad progress har setts efter behandling med kolesterolsynteshämmare (29). Oberoende av detta är njursjukdomen i sig förenad med en aterogen lipidprofil och den stora risken för hjärtkärlsjukdom gör att lipiderna inte får försummas hos denna patientgrupp. Det synes idag motiverat, trots att relevanta interventionsstudier vid diabetes och proteinuri saknas, att samma gränsvärden tillämpas för start av lipidsänkande terapi som gäller för patienter med manifest kranskärlssjukdom på grund av dessa patienters extrema risk för att utveckla hjärt-kärlsjukdom (30). Det vill säga, farmakologisk behandling bör inledas vid totalkolesterol över 5,5 mmol/l. Även om klinisk kranskärlssjukdom inte föreligger är asymtomatisk sådan mycket vanlig. Mellan 25 och 40% av patienter som undersöks inför njurtransplantation har signifikant kranskärlsstenos(31).

Rökning:
Rökning i sig är förenat med en fördubblad mortalitet i kardiovaskulär sjukdom hos diabetiker (32). Rökning är också förknippad med högre risk att utveckla njursjukdom och högre tobakskonsumtion kan leda till snabbare njurfunktionsförlust (33). Tillkomst av proteinuri är ett incitament till rökstopp som måste utnyttjas.

Sammantaget kan intervention mot ovanstående faktorer, så gott det går i klinisk praxis, leda till att förlusten av glomerulär filtration begränsas till i genomsnitt 3-4 ml/min/år enligt vår erfarenhet, vilket innebär att man hos många närmar sig en njurfunktionsförlust nära den normala (15). Hos den grupp patienter som hade ett genomsnitts HbA1c<8% och genomsnittligt diastoliskt blodtryck<85 mm Hg var försämringen endast 1,7 ml/min/år. I detta sammanhang bör påpekas att den HbA1c metod som använts ligger över genomsnitt för riket och en anpassning till nuvarande Sverigestandard skulle innebära ett HbA1c på ca 7,5%. Albuminuri som definitionsmässigt är över 200µg/minut vid diabetesnefropati minskar ofta till låga nivåer vid effektivt omhändertagande.

HANDLINGSPROGRAM:
Manifest njursjukdom med sänkt njurfunktion kan vara ett svårbehandlat tillstånd. Dessa patienter bör handläggas av eller i nära samarbete med njurmedicinsk eller diabetologisk expertis. Handläggning av incipient nefropati är däremot en angelägenhet för alla som behandlar diabetiker. Tre till fyra procent av Sveriges befolkning har diabetes och av dessa har 85-90% typ 2 diabetes. Det vidare förloppet och prognosen avgörs där patienten primärt handläggs, dvs som regel i primärvården.

Med tanke på njursjukdomens allvarliga karaktär måste ett aktivt screeningprogram tillämpas, syftande till tidig upptäckt och intervention. Socialstyrelsen har utarbetat nationella riktlinjer för diabetes (26). I detta ingår ett handlingsprogram för omhändertagande av njursjukdom vid diabetes som överensstämmer med rekommendationer från en internationell expertgrupp (10). Deras konsensusrapport är en sammanvägning av sex andra nationella rekomendationer publicerade 1994-1995.

Expertgruppens konsensus innebär att screening för mikroalbuminuri skall göras varje år hos alla patienter med diabetes. Förhöjda värden skall kontrolleras med tanke på den stora dag till dag variationen och andra störande faktorer. Om mikroalbuminuri kvarstår eller ökar skall detta betraktas som ett allvarligt tecken och leda till försök att förbättra glukoskontrollen. Om detta ej ger förbättring skall behandling med ACE-hämmare startas även vid normotension. Blodtrycksbehandlingen måste individualiseras och det är svårt att generellt ange vilken nivå som skall eftersträvas. Vid diabetesnefropati har man inte konstaterat någon J-kurva med ökad risk vid för låga tryck. Däremot kan dehydrering hos ACE-hämmarbehandlade patienter, som t.ex. vid excessiv diuretikabehandling, ge akut njursvikt. Hos unga individer kan ¾130/85 mm Hg vara ett mål. Målet skall vara att stabilisera eller minska graden av albuminuri och bevara njurfunktion. Andra riskfaktorer som hyperlipidemi och rökning skall identifieras och behandlas. Att ha en övre åldersgräns för ett handlingsprogram är vanskligt. Man skall ha i minnet att någon åldersgräns för dialysbehandling inte finns och att en patient som som p.g.a hög ålder inte bedöms vara kandidat för intensifierad behandling på grund av risk för biverkningar mycket väl senare kan vara kandidat för dialysbehandling, som är långt mer riskabel. I ett "position statement" anger American Diabetes Association att ACE hämmare rekommenderas till alla typ 1 diabetiker med mikroalbuminuri. Beträffande typ 2 diabetiker anger man att en klar indikation föreligger om en patient utvecklar stigande proteinuri (35). Det är en något försiktigare inställning än den tidigare nämnda internationella expertgruppen men innebär ända nästan samma policy. Mikroalbuminuri skall följas och vid stigande tendens bör ACE-hämmare insättas även vid normotension. Det har beräknats att screening och tidigt insatt antihypertensiv behandling inte bara räddar liv och förhindrar uremiutveckling utan innebär betydande sammhällsekonomiska besparingar (33).

De nationella riktlinjerna för diabetesvården har kompletterats med ett nationellt diabetesregister som från och med kalenderår 1997 också registrerar mikroalbuminuri som ny kvalitetsindikator vilket innebär en fokusering på ett av diabetologins viktigaste profilområden nämligen prevention av manifest nefropati. Hur stora effekter ett konsekvent genomfört screenings- och behandlingsprogram kommer att ha är svårt att bedöma men med dagens kunskap kan konstateras att passivitet vid uppträdandet av mikroalbuminuri vid såväl typ 1 som typ 2 diabetes i de flesta fall leder till nefropatiutveckling.

Referenser:
1 Borch-Johnsen, Kreiner S, Deckert T. Mortality of Type 1 insulin-dependent) diabetes mellitus in Denmark. Diabetologia 1986; 29: 767-72.

2 Borch-Johnsen K, Kreiner S. Proteinuria: value as predictor of cardiovascular mortality in insulin dependent diabetes mellitus. BMJ 1987; 294: 1651-4.

3 Mogensen CE. Microalbuminuria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity onset diabetes. N Engl J Med 1984; 310: 356-60.

4 Parving H-H, Jacobsen P, Rossing K, Smidt UM, Hommel E, Rossing P. Benefits of long-term antihypertensive treatment on prognosis in diabetic nephropathy. Kidney Int 1996; 49: 1778-82. 5 Ole Torffvit O, Agardh E, Agardh C-D. Albuminuria and associated medical risk factors: a cross-sectional study in 476 type 1 (insulin-dependent) diabetic patients. Part 1. J Diabetic Compl 1991;

5(1): 23-8.

6 Schön S. SRAU, Svenskt register för aktiv uremivård 1997. Njurmedicinska kliniken, Skövde.

7 United states renal data system, USRDS 1997. http://www.med.umich.edu/usrds/

8 Lippert J, Ritz E. The rising tide of end stage renal failure from diabetic nephropathy type II - an epidemiological analysis. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 462-7.

9 Gudbjörnsdottir S, Blohmé G, Björck S. Typ 2 diabetiker i dialys. En begynnande epidemi? Svenska Läkarsällskaoets handlingar. Hygiea, band 106, häfte 2, 1997.

10 Mogensen CE, Keane WF, Bennet PH, Jerums G, Parving H-H, Passa P et al. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. Lancet 1995; 346: 1080-4.

11 Rudberg S, Persson B, Dahlquist G. Increased glomerular filtration rate as a predictor of diabetic nephropathy - An 8-year prospective study. Kidney Int 1992; 41: 822-8.

12 Krolewski AS, Canessa M, Warram JH, Laffel LMB, Christlieb AR, Knowler WC, Rand LI. Predisposition to hypertension and susceptibility to renal disease in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988; 318: 140-5.

13 Bojestig M, Arnqvist H, Hermansson G, Karlberg BE, Ludvigsson J. Declining incidence of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1994; 330: 15-8.

14 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.

15 Mulec H, Blohmé G, Grände B, Björck S. The effect of metabolic control on rate of decline in renal function in Insulin Dependent Diabetes Mellitus with overt diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 651-5.

16 Parving H-H, Andersen AR, Smidt UM, Svendsen PA. Early aggressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet 1983; i: 1175-9.

17 Mathiesen ER, Borch-Johnsen K, Jensen DV, Deckert T. Improved survival in patients with diabetic nephropathy. Diabetologia 1989; 32: 884-6.

18 Björck S, Mulec H, Johnsen SA, Nordén G, Aurell M. Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy. BMJ 1992; 304: 339-343.

19 Weidmann-P, Schneider-M, Bohlen-L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Nephrol-Dial-Transplant. 1995; 10 (Suppl 9): 39-45.

20 Maki-DD, Ma-JZ, Louis-TA, Kasiske-BL. Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Med. 1995; 155: 1073-80.

21 Hoelscher D, Bakris G. Antihypertensive therapy and progression of diabetic renal disease. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl 1): S34-8.

22 Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med1998; 338: 645-52.

23 Tatti P, Pahor M, Byington RP, Mauro P, Guarisco R, Strollo G, Strollo F. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertenson and NIDDM. Diabetes care 199(; 21: 597-603.

24 Ravid M, Savin H, Jutrin I, Bental T, Kats B, Lishner M. Long-term stabilising effect of angiotensin converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in type II diabetic patients. Ann Int Med 1993; 118: 577-81.

25 Mathiesen ER, Hommel E, Giese J, Parving HH. Efficacy of captopril in postponing nephropathy in normotensive insulin dependent diabetic patients with microalbuminuria. BMJ 1991; 303: 81-7. 26 Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård och behandling av patienter med diabetes mellitus. 1996.-www.-medicallink.-se/-medlink/-press/DIABETOLOGNYTT/

27 Pedrini MT, Levey AS, Lau J, Chalmers TC, Wang PH. The effect of dietary protein restriction on the progressio1n of diabetic and nondiabetic renal diseases: A meta analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 627-32.

28 Mulec H, Johnsen SA, Björck S. Cholesterol - A renal risk factor in diabetic nephropathy? Am J Kidney Disease 1993; 22: 196-201.

29 Lam KSL, Cheng IKP, Janus ED, Pang RWC. Cholesterol-lowering therapy may retard the progression of diabetic nephropathy. Diabetologia 1995; 38: 604-9.

30 Läkemedelsverket. Nya riktlinjer för behandling av hyperlipidemi. 1995; 3: 178-87.

31 Manske CL, Thomas W, Wang Y, Wilson RF. Screening diabetic transplant candidates for coronary
artery disease: Identification of a low risk group. Kidney Int 1993; 44: 617-21.

32 Nordén G, Nyberg G. Smoking and diabetic nephropathy. Acta Med Scand 1984; 215: 257-61.

33 Sawicki PT, Didjurgerit U, Mühlhauser I, Bender R, Heinemann L, Berger M. Smoking is associated
with progression of diabetic nephropathy. Am J Epidemiol 1983; 118: 228-38.

34 Borch-Johnsen K, Wentzel H, Viberti GC, Mogensen CE. Is screening and intervention for microalbuminuria worthwile in patientes with insulin dependent diabetes. BMJ 1996; 306: 1722-5.

35 American Diabetes Association: Diabetic nephropathy. Diabetes Care 1998; 21 (suppl. 1): S50-3.

36 Socialstyrelsen. Behov och resurser i vården - en analys, del A. SOU (Statens offentliga utredningar); 163:1996.


Synpunkter inför publikation i Läkartidningen?
staffan.bjorck@ss.gu.se


[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan