Medlemstidning för Svensk Förening för Diabetologi Aktuell Info för medlemmar

Rapport från 13th Scientific Meeting of the American Society of Hypertension (ASH)

"In theory there is no difference between theory and practice. In practice there is."
(Lärt av livet, bekräftat vid ASH 1998, Forsén K)



Inledning
ASH´s årliga vetenskapliga möte, det 13:e i ordningen, ägde rum i New York mellan den 13 och 16 maj. Mötet belyste i princip 3 huvudområden - basforskning, klinik med pato-fysiologi och farmakologi samt epidemiologiska och kliniska studier. ASH-mötet har stor betydelse för den som vill hålla sig uppdaterad kring vad som händer och sker inom hyper-toniområdet. Inte sällan dryftas uppslag till nya forskningsinriktningar, viktiga trender kommer fram och behandlingsrekommendationer för särskilda patientgrupper tas upp.

Enligt uppgift var drygt 3.500 delegater från hela världen registrerade till mötet. Antalet svenska delegater var svårt att få en uppfattning om. En kvalificerad gissning ger vid handen ca 150 stycken, drygt 50 STOP-prövare och industrifolk inräknat. Det vetenskapliga programmet omfattade totalt 14 särskilda symposier, 6 speciella föreläsningar, 24 fakultets- och 5 abstract-sessioner. Drygt 1.100 presentationer gavs, muntligt eller i form av poster.

Mötet sponsrades av de 15 största företagen som är verksamma inom områdena hypertoni och blodtrycksmätning. 37 företag, hade utställningar i anslutning till mötet. Dessa var dock betydligt mindre påkostade än de utställningar man brukar ha i samband med de stora kardiologmötena som arrangeras av American Heart Association (AHA) och American College of Cardiology (ACC). Mycket kan rapporteras från den vetenskapliga delen av detta ASH-möte. Här följer några korta sammandrag av exempel på intressanta delar av mötet.

Diabetes och hypertoni
Nish Chaturvedi (London), presenterade EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes (EUCLID), och inledde med att 30- 40 % av patienter (pat) med diabetes typ 1 utvecklar nefropati, medan 70-100 % av dem utvecklar retinopati inom 20 år efter det att diabetesdiagnosen ställts. Hon refererade även till Klein m fl, och påminde om att risken att utveckla retinopati ökar med ökande diastoliskt (D) blodtryck (BT). Därefter beskrevs patienter, design och resultat i EUCLID. Effekten av lisinopril (Zestril) på albuminutsöndringen (AU), relaterad till AU initialt redovisades (85 % av pat hade normal AU):
Initial AU (mg/min)%
5 3,3
5-9 21,3
10-1918,8
20-200 49,7


AU minskade signifikant (18,8 %, p=0.03) i hela populationen, och effekten kvarstår även när hänsyn tas till BT (17,3 %, p=0.05). Man har även relaterat effekten av Zestril på AU till ID- och II-gentillhörighet, dock utan att finna något samband.

Även effekten av Zestril på retinopati redovisades - antalet pat som progredierade var signifikant färre med Zestril än med placebo (13 vs 23 %). Det poängterades att denna effekt dels kan tillskrivas den BT-sänkande effekten av Zestril och dels andra effekter, sannolikt medierade via RAS. Det framhölls även att retinopati är att se som en markör för ökad vaskulär risk.

Lång diskussion följde efter nästa föredrag i ämnet. Sandford Skinner (Melbourne), talade om "Retinal Renin and Proliferative Retinopathy". SS höll ett lärorikt föredrag. Han håller på med forskning kring mekanismer i vaskulära basalmembran, endotelceller och glatta muskelceller. Bl a fick auditoriet veta att RAS finns i olika delar av ögat.

Mekanismen bakom AII:s roll som retinopatisk faktor beskrevs med hjälp av ett komplext flödesschema. Det hela startar möjligen p g a hyperglukemi. Hyperperfusion, endotelskada och kapillär ocklusion uppkommer, varvid följden blir regional hypoxi. RAS aktiveras och produktionen av olika tillväxtfaktorer (VEGF spelar en central roll) ökar. Det hela utgör en ond cirkel som leder till utveckling av proliferativ retinopati. Processen kan bromsas åtminstone på två sätt - BT-sänkning och ACE-hämning. Slutsatsen var att RAS i retina kan orsaka lokal hypoxi som kan vara involverad i nybildning av kärl vid retinopati. Det betonades att ytterligare forskning krävs.

E. Paulsen (Charlottesville), föreläste om diastoliskt BT som första tecknet på nefropati och möjligen även proliferativ retinopati, bland pat med diabetes typ 1. Han menade att den D BT-ökningen föregår mikroalbuminuri i den patofysiologiska processen. Aktiverat RAS ger ökad AII-produktion som i sin tur stimulerar frisättning av aldosteron. Denna hyperaldosteronism ger D BT-ökning. Som stöd för sitt budskap refererades till egen studie omfattande 236 pat med diabetes typ 1. Proliferativ retinopati förelåg hos 52 pat med nefropati, vilket var signifikant fler än bland pat som inte hade nefropati (25 vs 6 %). En skillnad mellan grupperna var även att de med retinopati och nefropati hade signifikant högre DBT, än de med normala njurar.

EP poängterade även att fibrinogen är en retinal riskfaktor - höga fibrinogennivåer förelåg hos 85 % av de pat som hade både nefropati och retinopati, men endast hos 59 % av de med enbart retinopati. Rekommendationen var behandling med en ACE- hämmare när DBT börjar stiga och ASA när hög fibrinogennivå upptäcks, för att skydda mot och bromsa utvecklingen av nefro- och retinopati.

ACE-hämmare, Ca-antagonister och risken att utveckla cancer
Gordon McInnes (Glasgow), talade om risken för hypertoniker att utveckla cancer under behandling med Ca-antagonister. Underlag för budskapet var 3 stora populationer - den kända Glasgow-klinikens hypertoniker (16 års uppföljning av pat som behandlades resp inte behandlades med Ca-antagonister n = 2.297 vs 2.910 pat), en longitudinell populationsstudie omfattande drygt 15.400 medelålders individer och Västra Scotlands population (ca 2,7 miljoner individer). Hänsyn togs till kön, ålder, rökvanor och observationstid.

Antalet pat som utvecklade cancer bland de som behandlades med Ca-antagonister, jämfört med de som inte fått sådan behandling, var 134 vs 194 (= relativ risk 1,02). Jämfört med de övriga populationerna var den relativa risken för cancer 1,01 resp 1,02. Den relativa risken var inte högre bland pat <65 år eller bland de pat som stått på Ca-antagonister under längre tid än 3 år. Studien ger således inget stöd för att Ca-antagonister ökar risken för cancer och borde avliva debatten om ökad cancerrisk med dessa medel.

Anthony Lever (Glasgow), gav en presentation med titeln "Do ACE Inhibitors Protect Against Cancer ?" AL är en tungviktare som man lyssnar uppmärksamt på. Underlaget till denna intressanta presentation är detsamma som ovan. AII är något av en joker i leken även i detta sammanhang. Inledningsvis påmindes auditoriet om att AII stimulerar mitos och vissa gener som kontrollerar celltillväxt samt faktorer som bidrar till neovaskularisering, d v s nybildning av kärl. Tumörer behöver kärl. Substanser som hämmar kärltillväxt bromsar tumörtillväxt. ACE-hämmare har visats hämma både vaskularisering och tumörtillväxt på råttor, vilket kan ligga till grund för en hypotes om anticancerogen effekt.

Under 16 års uppföljning utvecklades cancer hos 60 av 1.559 pat som behandlades med ACE-hämmare och hos 267 av 3.648 pat som inte fick sådan behandling. Detta var färre cancerfall än förväntat (84 resp 238) och motsvarar en relativ risk som är 0,64. Jämförelse gjordes även med de populationer som nämnts ovan (en longitudi- nell populationsstudie omfattande drygt 15.400 medelålders individer och Västra Scotlands population (ca 2,7 miljoner individer). Hänsyn togs till kön, ålder, rökvanor och observationstid.

Den relativa risken att utveckla cancer resp fatal cancer, jämfört med populationen i Västra Scotland, var 0,72 resp 0,65. För de pat som inte behandlats med ACE-hämmare var motsvarande 1,10 resp 1,03. Risken minskade hos båda könen, men mest uttalat hos kvinnor (relativ risk 0,63 resp 0,48 och för könsspecifik cancer (t ex bröst- och livmodercancer 0,37). Den minskade risken för cancer bland de pat som behandlats med ACE-hämmare, var signifikant endast efter minst 3 års behandling.

AL: "Observations in this study raise the possibility that ACEI protect in some way against cancer. Ultimately, the case must be resolved by findings of randomised clinical trials".

William Cushman (Memphis), redogjorde för status i "Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT), som är den största primärpreventiva hypertonistudie som gjorts. Det som gör denna gigantiska studie sär-skilt intressant är bl a att den omfattar ett stort antal diabetiker. ALLHAT sponsras av National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) och följs med stort intresse världen över.

Drygt 42.500 pat (54 % män, 64 % vita, >55 år), med hypertoni och hög risk att ut-veckla kardiovaskulära komplikationer (initialt var BT 140-180/90-110 (medel 146/84) mm Hg, 36 % hade diabetes, 22 % var rökare, 52 % hade någon form av aterosklerotisk kärlsjukdom och ca hälften hade måttligt förhöjda lipidvärden), ingår i undersökningen. Syftet med ALLHAT är att värdera effekten av olika typer av BT-sänkande medel på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet under 5 år. Följande preparat och dagsdoser används: steg 1: en ACE-hämmare (lisinopril, 10-40 mg), en Ca-antagonist (amlodipin, 2,5-10 mg), en a-blockerare (doxazosin, 2-8 mg) och ett diuretikum (klortalidon 12,5-25 mg).

Behandlingsmålet är att nå <140/90 mm Hg. Man börjar med låg dos och ökar vid behov. Räcker det inte med ett medel lägger man till (steg 2) atenolol, klonidin eller reserpin.

Hos majoriteten (53 %) av pat har mål-BT nåtts (hos nästan 90 % av pat är DBT <90 eller SBT <160 mm Hg). Intressant är att ca 80 % av pat fortfarande behandlas med ett BT-sänkande medel efter 2,5 år och att BT fortsätter att sjunka efter 2,5 år. Den vita populationen är bättre kontrollerad än den svarta, vidare råder skillnader mellan östra och västra delarna av USA, vilket tillskrivs ras- och klimatskillnader.

ALLHAT innehåller även en lipiddel, i vilken ca 10.000 pat med måttligt förhöjda kolesterolvärden randomiserats till behandling med pravastatin eller kontroller. Status i denna del redovisades inte.

Alberto Zanchetti, (Milano), redogjorde för status efter 3 års uppföljning av den stora internationella (26 länder) studien "Hypertension Optimal Treatment" (HOT).

Denna intressanta undersökning har marknadsförts flitigt de senaste åren, både vid inter-nationella kongresser och i den medicinska litteraturen. Studien är i skrivande stund slut-förd och resultatet presenterades nyligen vid ISH-mötet i Amsterdam. Syftet var att be-svara frågan om hur mycket det DBT skall sänkas (<80, <85 eller <90 mm Hg), för att optimalt minska risken för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet. Vidare värderas effekten av tillägg av 85 mg ASA (n=9.399), i jämförelse med placebo (n=9.391), på de olika BT-nivåerna. Totalt omfattar HOT 18.790 pat som följts under 3,3-4,9 (medel 3,8) år. Endast 8 % av pat är diabetiker.

Den BT-sänkande terapin inleds med 5 mg felodipin. Om inte mål-BT nås med denna regim utgörs steg 2 av tillägg av ACE-hämmare eller b-blockerare. Steg 3 dubblas felodipin-dosen. Detta betyder att flertalet patienter i studien behandlas med andra antihypertensiva medel än felodipin. Status efter 6 mån:

BT-nivå (mm Hg)< 80< 85< 90
n6.3986.4006.398
DBT (mm Hg) initialt105105105
6 mån818385
SBT (mm Hg) initialt170170170
Nått DBT-mål557386
Felodipin797877
ACE-hämmare454235
b-blockerare322825
Diuretika242219
Monoterapi (%)243036
Steg 2262728

I HOT-studien behandlas således endast 24, 30 respektive 36 % av pat i de olika grupperna med en Ca-antagonist som enda medel. Majoriteten av pat får tillägg av ACE-hämmare, b-blockerare och diuretika. Det är dock med spänning och förväntan den medicinska världen har sett fram emot resultatet i denna undersökning och AZ avslutade sin presentation med att hälsa auditoriet välkomna till Amsterdam för att ta del av detta.

Anthony Heagerty, (Manchester), talade om statiner, en grupp lipidsänkande medel som på senare tid p g a sina imponerande kardiovaskulära skyddseffekter tilldragit sig allt större intresse. Heagerty inledde med att påminna om att de 3 största kardiovaskulära riskfaktorerna är hypertoni, rökning och hyperlipidemi. Graden av risk i de stora interventiosstudierna med statiner (4S (simvastatin), LIPID (pravastatin), CARE (pravastatin) och WOSCOPS (pravastatin) följer ett kontinuum. Risken för kardiovaskulär katastrof är störst i sekundärpreventiva studier och mindre i primärpreventiva. Intressant är att statinerna minskar risken för både fatal och icke-fatal koronarsjukdom samt slaganfall, vilket kan hänga samman med att statinerna sänker både lipider och BT:

    (%)Relativ Risk (%)
    KolesterolKoronarsjukdomSlaganfall
4S293330
LIPID232320
CARE202431
WOSCOPS203125

Statinerna har visats ge riskminskning oavsett om pat samtidigt behandlas med ASA och oberoende av pat BT initialt. AH beskrev det komplexa samspelet mellan LDL-kolesterol och endotelcellens funktion. Vidare presenterades en meta-analys av 7 epidemiologiska studier som omfattade ca 41.000 individer. Undersökningarna visar att det finns ett signifikant sam-band mellan lipider och BT, oavsett ålder och BMI.



Statinerna är utan tvekan en av de mest uppmärksammade kardiovaskulära läke-medelsgrupperna för närvarande och potentialen för dessa medel är mycket stor.

Robert Schrier, (Denver), presenterade den nyligen publicerade "Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) Trial". RS inledde med att 20 % av alla döds-fall i USA beror på komplikationer till diabetes. Han poängterade även att ett klart samband råder mellan albuminutsöndring (AU), BT och komplikationer som nefro- och retinopati under 10 års uppföljning av diabetiker. Detta visar Framingham Heart Study, m fl.

I ABCD-studien har 470 pat (medelålder 58 år) med diabetes typ 2 behandlats med Ca-antagonisten nisoldipin eller ACE-hämmaren enalapril. Det anmärkningsvärda med ABCD är att 25 av 235 pat som behandlades med Ca-antagonisten utvecklade fatal eller icke-fatal hjärtinfarkt. Bland de 235 pat som behandlades med ACE-hämmaren drabbades endast 5 pat. Undersökningen talar för att ACE-hämmare är att föredra framför en Ca-antagonist, vid behandling av pat med diabetes.

Marco Pahor, (Memphis), redovisade resultatet i "The Fosinopril Amlodipine Cardio-vascular Events Trial" (FACET), där 380 pat med hypertoni och diabetes typ 2 behandlats under 2,5-3 år med ACE-hämmaren fosinopril 20 mg/dag (n=189) eller Ca-antagonisten amlodipin 10 mg/dag (n=191).

Efter 3,5 år hade signifikant fler kardiovaskulära komplikationer drabbat de pat som behandlats med Ca-antagonisten, jämfört med ACE-hämmaren (slaganfall 10 vs 4, hjärtinfarkt 13 vs 10, kardiovaskulära komplikationer totalt 27 vs 14).

MP refererade även till "Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study" (MIDAS), där 883 pat med hypertoni utan diabetes, behandlades under 3 år med Ca-antagonisten isradipin eller ett diuretikum (hydroklortiazid). I MIDAS rapporterades 78 % fler kardiovaskulära komplikationer bland de pat som behandlats med Ca-antagonisten, än med diuretika. Närmare analys visar att det övervägande antalet komplikationer drabbade pat vars HbA1C var >6,7, d v s de med "sämst" metabol kontroll.

Den relativa risken att drabbas av kardiovaskulär komplikation under behandling med en Ca-antagonist i studierna FACET, MIDAS och ABCD, beräknades vara 2.0, 2.7 respektive 5.5. Med referens även till andra studier på pat utan diabetes, där riskökning observerats med Ca-antagonister, uppgav MP att den relativa riskökningen vid använd-ning av Ca-antagonister vid jämförelse med ACE-hämmare, diuretika och b-blockerare visats vara 6.9, 3.3 respektive 2,3.

MP framhöll att ACE-hämmarna kanske har fördelar jämfört med Ca-antagonisterna, särskilt när det gäller patienter med diabetes. Begränsningar i tillgängliga studier är att observationerna rör "sekundära endponts" och att antalet komplikationer är litet. Trots detta menade MP att inga nya studier med Ca-antagonister bör göras på diabetiker och vidare att pågående studier bör fullföljas under noggrann övervakning.

Kent Forsén
KFO


[Innehåll] [Redaktören] [Ordföranden] [Sett & Hört] [Aktuell Info] [Redaktionen] [Arkivet] [Länkar] [Diskussionsforum] [Diabetes Update]
Till Förstasidan